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Entschlüsselung der ERBB-Netzwerkdynamik nach Betacellulinsignalisierung beim duktalen Pankreas-Adenokarzinom bei Mäusen.

Das duktale Pankreas-Adenokarzinom (PDAC) wird bald zu den drei häufigsten Krebskillern gehören. Die einzige zugelassene spezifische PDAC-Therapie zielt auf den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) ab. Obwohl EGFR ein entscheidender Akteur bei der PDAC-Entwicklung ist, ist die EGFR-basierte Therapie enttäuschend. In dieser Studie untersuchten wir die Rolle des EGFR-Liganden Betacellulin (BTC) bei PDAC. Die Expression von BTC wurde an menschlichen Pankreaskarzinomproben untersucht. Anschließend haben wir ein BTC-Knockout-Mausmodell mit CRISPR / Cas9-Technologie und ein BTC-Überexpressionsmodell generiert. Beide Modelle wurden mit dem Mausmodell Ptf1aCre / +; KRASG12D / + (KC) (B – / – KC bzw. BKC) gekreuzt. Zusätzlich wurden EGFR, ERBB2 und ERBB4 durch die Pankreas-spezifische Deletion jedes Rezeptors unter Verwendung des Cre-loxP-Systems untersucht. Die Tumorinitiierung und -progression wurden in allen Mauslinien analysiert und die zugrunde liegende Molekularbiologie von PDAC zu verschiedenen Zeitpunkten untersucht. BTC wird in menschlichem und murinem PDAC exprimiert. B – / – KC-Mäuse zeigten eine verlangsamte PDAC-Progression, die mit einer verminderten EGFR-Aktivierung verbunden war. BKC-Mäuse entwickelten eine schwere PDAC mit einer schlechten Überlebensrate. Die dramatisch erhöhte BTC-vermittelte Tumorlast war EGFR-abhängig, aber auch ERBB4 und ERBB2 waren an der PDAC-Entwicklung oder -Progression beteiligt, da die Abreicherung von EGFR, ERBB2 oder ERBB4 die Überlebensrate von BTC-vermittelter PDAC signifikant verbesserte. BTC erhöht die PDAC-Tumorlast durch eine verbesserte RAS-Aktivierung dramatisch. EGFR-, ERBB2- und ERBB4-Signale sind an der durch BTC vermittelten beschleunigten PDAC-Entwicklung beteiligt, was darauf hinweist, dass die Ausrichtung auf die gesamte ERBB-Familie anstelle eines einzelnen Rezeptors eine vielversprechende Strategie für die Entwicklung zukünftiger PDAC-Therapien darstellt.